战胜佩恩后，火影忍者的主要敌人转向了晓组织的残余势力和新的威胁。首先是面具男阿飞的真实身份逐渐揭晓，他实际上是宇智波带土，操纵着晓组织并策划月之眼计划。带土的目标是利用十尾的力量发动无限月读，创造一个虚幻的和平世界。他的出现让战斗规模升级，从单纯的忍者对决转向涉及尾兽和六道之力的神话级对抗。
宇智波斑作为更强大的敌人登场。斑被秽土转生复活后，凭借轮回眼和六道仙人的力量成为忍界联军的最大威胁。他的实力远超佩恩，能够施展天碍震星等毁灭性忍术，甚至一度成为十尾人柱力。斑的野心是重塑世界秩序，这迫使主角们必须联合五影和全部忍村的力量才能与之抗衡。
随着剧情推进，大筒木辉夜作为最终敌人出现。她是查克拉的起源，也是六道仙人的母亲，被封印千年后因斑的计划意外复活。辉夜拥有近乎无敌的力量，能够操控空间和自然能量，战斗舞台也从忍界扩展到异空间。击败她需要主角彻底掌握六道之力和尾兽协作，最终通过封印术结束这场跨越千年的纷争。
游戏后期还会面对一些支线敌人，比如被兜秽土转生的历代强者，以及金角银角等特殊副本BOSS。这些敌人虽然不如主线反派强大，但独特的忍术机制和战斗风格会带来额外挑战。合理利用属性克制和团队配合是取胜关键。
熟悉敌人的技能机制，灵活切换角色和奥义连携，才能在高难度副本中稳步推进。
